Kate Moss non rientra in alcun modo nei canoni di bellezza degli anni ottanta, rappresentati da modelle statuarie come Claudia Schiffer, Cindy Crawford ed Elle Macpherson. La Moss è infatti relativamente bassa, e decisamente magra. Inizialmente risulta difficile per la Doukas farle ottenere un contratto. Tuttavia, nel marzo 1990, le viene offerto un servizio fotografico per la rivista inglese The Face, realizzato in una spiaggia a sud di Londra. Le foto ottengono notevole successo, rendendo la Moss un volto noto sulla scena della moda. Grazie al suo aspetto “alternativo”, la modella viene associata al movimento grunge, promosso da band come i Nirvana.
Subito dopo, lo stilista Calvin Klein, sceglie la Moss per una trasgressiva campagna pubblicitaria al fianco di Mark Wahlberg (all’epoca conosciuto come Marky Mark) che rende la modella internazionalmente famosa. Seguono a quella esperienza le passerelle dell’alta moda di New York, Parigi e Milano. Kate Moss compare sulla copertina di Harper’s Bazaar, Vogue, Allure, Elle. Peter Lindbergh, prestigioso fotografo, l’ha inserita nel suo libro 10 Women, che consiste in un volume in bianco e nero dedicato alle donne del momento.
Gigantografia di Kate Moss in un cartellone pubblicitario a New York.
Nel 1995 la campagna pubblicitaria del profumo Obsession di Calvin Klein, in cui la Moss appariva seminuda, suscitarono enormi polemiche. Furono insinuate persino accuse di pedofilia, ed il dipartimento di giustizia, su ordine di Bill Clinton, allora presidente, decise di avviare una inchiesta in merito che portò al ritiro della campagna dopo appena tre settimane.
Nella sua carriera la Moss ha sfilato con praticamente tutti i più grandi marchi della moda: Gucci, Dolce & Gabbana, Louis Vuitton, Versace, Calvin Klein, Roberto Cavalli, Chanel, Missoni, Longchamp, David Yurman, Dior, Yves Saint Laurent, Burberry, Stella McCartney, Rimmel, e Bulgari, ed è comparsa sulla copertina di Another Man, Vanity Fair, the Face, e W e Vogue, dove è comparsa ben 24 volte.
Nel luglio 2007, con un guadagno stimato intorno ai nove milioni di dollari annui, la rivista Forbes ha nominato Kate Moss la seconda modella di maggior successo al mondo, posizione confermata anche nel 2008 e nel 2009.
Nel 2012 prende parte alla Cerimonia di chiusura dei Giochi della XXX Olimpiade di Londra. Nello stesso anno è la protagonista del video di White Lights di George Michael. Nel 2013 viene scelta come testimonial della campagna autunno/inverno di Versace e viene nominata da Forbes la quarta modella più pagata al mondo con un guadagno di 5.7 milioni di dollari. Ripete nel 2014, con guadagni di circa 7 milioni di dollari, quarto posto ex aequo con un’altra top model Kate Upton.Nel dicembre dello stesso anno posa per servizio fotografico senza veli sulla rivista Playboy per il numero di gennaio e febbraio 2014, fotografata Mert Alas e Marcus Piggott, in occasione del 60º anniversario della rivista. Inoltre diventa testimonial delle fragranza My Burberry, accanto alla modella Cara Delevingne.
Nel 2015 è protagonista, accanto a Lara Stone, della campagna pubblicitaria autunno/inverno di Balenciaga.