La più grande di tre figlie femmine, è stata concepita nella città di Los Angeles. Subito dopo la sua nascita, si trasferì con i genitori a Dallas, in Texas. Qui si diplomò all’istituto di arti visive, per poi laurearsi allo Stephens College e studiare alla British American Drama Academy.
Inoltre, passò sei anni al Teatro della città in cui crebbe, centro di recitazione molto rispettato. Prima del suo esordio sullo schermo, si lanciò nella carriera teatrale, avendo molto successo. Nei film cui ha preso parte, ha rivelato tutte le sue abilità nella recitazione, dimostrandosi molto carismatica.
Debutta ufficialmente comparendo come comparsa nella soap opera Quando si ama. Dopo una serie di incarichi ricorrenti, viene finalmente ingaggiata nel 2006 come il medico Juliet Burke nella serie televisiva Lost, ruolo che le conferisce una grande notorietà a livello internazionale vista la popolarità del programma, concedendole in aggiunta la vittoria di un Saturn Award. Dal 2009 al 2011 Elizabeth Mitchell è la protagonista di V, programma televisivo trasmesso da ABC e remake della celebre miniserie omonima; in essa interpreta il personaggio di Erica Evans, un’agente dell’FBI che combatte i Visitatori.
Nel 2012 fa parte del cast principale della serie televisiva statunitense Revolution, andata in onda fino al 2014. In quell’anno, viene scelta per vestire i panni della Regina delle Nevi in C’era una volta.
Nel 2016 aderisce a due importanti progetti lavorativi: è infatti protagonista sia della serie televisiva Dead of Summer, seppur cancellata dopo una sola stagione, che della pellicola La notte del giudizio – Election Year, terzo capitolo della serie.