La sua carriera prosegue al fianco di Gus Van Sant, che la sceglie come protagonista per il surreale e nostalgico Cowgirl – Il nuovo sesso, pellicola tratta da un celebre romanzo di Tom Robbins. Il film, nonostante l’originalità e la scelta degli attori, si rivelò un disastro al festival di Venezia del 1993 e venne riproposto da Van Sant l’anno successivo, rimontato e con una dedica a River Phoenix, morto tragicamente nel frattempo. Nel corso dei primi anni novanta l’attrice si cimenterà anche in ruoli meno grotteschi e più biografici (la sensuale moglie lesbica di Henry Miller nel cupo Henry e June, di Philip Kaufman, con Maria De Medeiros e Fred Ward), comici (la deliziosa ragazza contesa da Robert De Niro e Bill Murray ne Lo sbirro, il boss e la bionda), noir (la misteriosa protagonista de Gli occhi del delitto, con Andy Garcia, la sorella di Kim Basinger in Analisi finale). Sarà anche un’originale e spavalda lady Marian nel film Robin Hood – la leggenda, del 1991, battuto dal kolossal di Kevin Costner, uscito lo stesso anno.
Nel 1994 ottiene il ruolo che vale la carriera, interpreta la viziata e sexy Mia Wallace nel film cult Pulp Fiction di Quentin Tarantino, ruolo che le frutta una nomination al premio Oscar come “miglior attrice non protagonista” e la vittoria all’MTV Movie Awards.
Nella seconda metà degli anni 90 interpreta il ruolo della bellissima Poison Ivy, antagonista spietata nel film Batman e Robin di Joel Schumacher (che la definisce una delle donne più belle del mondo) accanto a George Clooney e Arnold Schwarzenegger, la scienziata innamorata di Ethan Hawke in Gattaca – La porta dell’universo (entrambi i film sono del 1997) e ancora un’intensa Fantine nel settimo adattamento cinematografico de I miserabili, una pettegola e pericolosa giornalista in Un mese al lago, accanto a Vanessa Redgrave e Alessandro Gassmann e l’agente segreto di The Avengers – Agenti speciali con Ralph Fiennes e Sean Connery.
Con Tarantino, del quale è grande amica e “musa ispiratrice”, realizza un nuovo film nel 2003, Kill Bill. I due raccontano che mentre giravano le scene di Pulp Fiction, nel 1994, parlavano spesso tra di loro della sceneggiatura di questo film. Si trovarono perfino a parlare del carattere che avrebbe dovuto avere The Bride, la sposa protagonista della pellicola, mentre erano seduti sul tavolo del drive-in anni cinquanta dove Uma e John Travolta, recitando i rispettivi ruoli, ballano scimmiottando i passi resi famosi in tutto il mondo da La febbre del sabato sera. Quentin aveva pensato al personaggio della sposa proprio sul carattere e l’aspetto di Uma.
Dopo il grande successo di Kill Bill, affiancherà nuovamente John Travolta in Be Cool, di F. Gary Gray, sarà accanto a Meryl Streep in Prime, di Ben Younger e a Nathan lane e Matthew Broderick nella coloratissima commedia musicale The Producers – Una gaia commedia neonazista di Susan Stroman, da un soggetto di Mel Brooks. Continua la sua carriera nella commedia romantica con La mia super ex-ragazza di Ivan Reitman nel 2006 e l’anno successivo interpreta l’insolito ruolo di Diana nel misterioso dramma psicologico Davanti agli occhi diretta da Vadim Perelman. Con Un marito di troppo di Griffin Dunne e Motherhood – Il bello di essere mamma, prosegue la sua carriera nella commedia.
Nel 2004 ha prestato la voce ad un personaggio dell’anime di Hayao Miyazaki Nausicaä della Valle del Vento (1984) nel doppiaggio curato dalla Disney.
Dal 2008 è impegnata anche in ambito pubblicitario: Lo stesso anno interpreta vari spot per Mediaset Premium, accanto a Hugh Laurie e Zlatan Ibrahimović. E’ testimonial dello slogan promozionale intitolato Mission Zero. Nel 2010 è la testimonial dello spot Alfa Romeo Giulietta e nel 2011 è testimonial della Schweppes.
Ad ottobre 2009 compare sulla copertina di W, fotografata da Steven Klein.
Nel 2011 è membro della giuria del Festival di Cannes 2011. A luglio 2011 sono previste le riprese del film Le belve, diretto da Oliver Stone, dove Uma Thurman avrà il ruolo da protagonista femminile. Interpreterà una madre combattiva che lotta per riavere la figlia sequestrata da spacciatori di droga. Il film sarà il terzo interpretato in coppia con John Travolta, dopo Pulp Fiction (1994) e Be cool (2005).