Ex modella ed attrice, Amy Smart si fece notare a inizio carriera nei film per giovani Varsity Blues (1999) e Outside Providence (1999). Partecipò poi, come protagonista, ai due film comici Road Trip (2000) e Rat Race (2001), entrambi in compagnia di Breckin Meyer. Nel 2002 ricopre un ruolo di rilievo in Interstate 60. Nel 2004 ha partecipato come co-protagonista nel film The Butterfly Effect e successivamente ha interpretato Eve in Crank (2006) e Crank: High Voltage (2009).
In televisione è stata la “B.S.C. – Bella Sposina del Coma” della seconda stagione della serie televisiva Scrubs – Medici ai primi ferri, ed ha avuto un ruolo ricorrente nella serie Felicity.
Si è sposata nel 2011 con Carter Oosterhouse, conduttore televisivo e modello.