Andie MacDowell è la più giovane di quattro sorelle. I suoi genitori divorziarono quando lei aveva sei anni e la madre Paula cadde in depressione. In preda all’alcolismo, morì nel 1981 a causa di un infarto.
Durante l’adolescenza, per rendersi indipendente, Andie MacDowell svolse diversi lavori. Nel 1978 lasciò il Winthrop College e si trasferì a New York per lavorare come modella per l’agenzia Elite.
Divenne presto uno dei volti più noti delle riviste di moda e la casa di cosmetici L’Oreal la scelse come testimonial per le sue campagne pubblicitarie in tutto il mondo. Modella anche per Calvin Klein, nel 1984 venne scelta dal regista Hugh Hudson per il film Greystoke – La leggenda di Tarzan, il signore delle scimmie, di cui, nonostante avesse il ruolo della protagonista Jane, restò molto delusa: infatti, a causa del suo forte accento del Sud-est, che la rendeva inverosimile come gentildonna inglese, fu doppiata da Glenn Close.
Frequentò quindi un corso di dizione e successivamente entrò a far parte del cast di St. Elmo’s Fire (1985) di Joel Schumacher e di Sesso, bugie e videotape (1989) di Steven Soderbergh, pellicola vincitrice della Palma d’oro al Festival di Cannes 1989. Con l’interpretazione della casalinga insoddisfatta nel film di Soderbergh, la MacDowell si prese una rivincita sui disastrosi esordi che le permise di intraprendere una brillante carriera cinematografica che l’ha vista abile interprete sia di commedie romantiche come Green Card – Matrimonio di convenienza, Ricomincio da capo e Quattro matrimoni e un funerale, sia di ruoli più impegnativi, come la madre disperata di America oggi.
Altri suoi successi sono stati Eroi di tutti i giorni (1995) di Diane Keaton, Mi sdoppio in quattro (1996) di Harold Ramis, Crimini invisibili (1997) di Wim Wenders e soprattutto La dea del successo (1999) di Albert Brooks, in compagnia di Sharon Stone. Negli anni seguenti, in particolare dopo il 2001, ha diminuito la sua presenza sul grande schermo.